gMGとFcRn

重症筋無力症はIgG自己抗体の作用により引き起こされる

重症筋無力症（MG）は神経筋接合部（NMJ）のシナプス後膜上にある標的抗原に対して、病原性のある免疫グロブリンG（IgG）自己抗体が作用することにより、NMJの刺激伝達が障害されて生じる自己免疫疾患です。

gMG患者さんにとって疾患による身体的·精神的な負担は重く、生命予後に関わることもあります^3）。

gMGの特徴

筋力低下により、運動機能障害や構音障害、嚥下障害、視覚障害、易疲労性等の症状が生じる。

15～20％の患者さんがクリーゼを経験する。致命的な呼吸不全に陥る可能性もある。

病原性が認められているIgG自己抗体として、アセチルコリン受容体抗体（AChR抗体）（約80～85％）と筋特異的受容体型チロシンキナーゼ抗体（MuSK抗体）（約5％）が存在します。

残りの10～15％はダブルセロネガティブMGに分類され、検出感度以下のAChR抗体やLRP4抗体^※の関与などが想定されます。

※ LDL受容体関連蛋白質4 （LRP4）自己抗体も候補に挙げられていますが、現時点ではMGの原因となる自己抗体であるかはわかっていません

MGの病因とされるIgG自己抗体による分類

約80～85％	抗AChR抗体陽性MG
約5％	抗MuSK抗体陽性MG
約10～15％	ダブルセロネガティブMG（AChR抗体及びMuSK抗体陰性）

日本神経学会監修：重症筋無力症／ランバート・イートン筋無力症候群診療ガイドライン2022, 2022, 南江堂

AChRに対するIgG自己抗体（抗AChR抗体）による、3つの神経伝達阻害のメカニズム

重症筋無力症（MG）は、神経筋接合部のシナプス後膜上の分子に対する自己抗体（IgG自己抗体）の作用により、神経筋接合部の刺激伝達が障害されて生じる自己免疫疾患です。AChRに対するIgG自己抗体による神経伝達阻害のメカニズムには以下の３つがあります。

抗AChR抗体による3つの神経伝達障害のメカニズム^1-6,8）

1) Hehir MK, Silvestri NJ. Neurol Clin. 2018;36(2):253-260.
2) Gilhus NE, et al. Nat Rev Neurol. 2016;12(5):259-268.
3) Roopenian DC, Akilesh S. Nat Rev Immunol. 2007;7(9):715-725.
4) Ward ES, Ober RJ. Trends Pharmacol Sci. 2018;39(10):892-904.
5) Huijbers MG, et al. J Intern Med. 2014;275(1):12-26.
6) Mantegazza R, et al. Neuropsychiatr Dis Treat. 2011;7:151-160.
7) Koneczny I, Herbst R. Cells. 2019;8(7):671.
8) Koneczny I et al.: J Autoimmun. 2017 Feb;77:104-115.

AChR抗体は３つの神経伝達障害メカニズムのうちの複数を媒介する可能性がある

新たな研究で、抗AChR抗体は3つの神経伝達障害メカニズムのうちの複数を媒介することがあることが示されました。

1つの発症機序のみを標的とする治療アプローチは、多面的な能力を有する自己抗体によって回避される可能性が示唆されます。

AChR特異的モノクローナル自己抗体の結合特異性と3つのメカニズム（In vitro）

試験方法：AChR抗体陽性のMG患者の末梢B細胞サンプル36検体を、細胞培養系を用いてAChR特異的IgGをスクリーニングし、個々のIgGのサブユニット特異性と病態形成能との関連を解析した。

36検体のうち18検体（50％）で少なくとも1つのAChR特異的B細胞が得られた（自己免疫疾患の既往のない健常人２例では、AChR特異的B細胞は得られなかった）
このうちMG患者10例に由来する11個のAChR特異的ヒトモノクローナル抗体を作製した
11種類のAChR自己抗体の、補体活性化、受容体遮断、抗原性調節（内在化）能を解析したところ、複数の発症機序を媒介する自己抗体が検出された

Minh C Pham et al.: Acta Neuropathol. 2023; 146(2): 319-336.
［COI］著者にargenx社よりコンサルタント料等を受領している者が含まれる。

FcRnは、IgG自己抗体を含むIgGの血中濃度を維持

FcRnは主として細胞内に局在し、細胞内に取り込まれたIgG自己抗体を含むIgGとエンドソーム内（酸性条件下）で結合して、IgG自己抗体を含むIgGがリソソームに輸送されて分解されるのを抑制し、細胞外に再度放出（リサイクル）します。FcRnは、この機序によりIgG自己抗体を含むIgGの血中濃度を維持します^1,2,3）。

FcRnとIgG自己抗体を含むIgGが結合する^1）
FcRnと結合したIgG自己抗体を含むIgGは、リソソームでの分解を免れる^1）
こうしてFcRnは、IgG自己抗体を含むIgGの循環（高い血中濃度）を維持する^1）
つまり、FcRnは、3つのメカニズム※によるIgG自己抗体のNMJ障害能を持続させている^1）

FcRnはIgGのほかに、アルブミンのリサイクリング等も担いますが、アルブミンとIgGの結合部位の違いから、IgGとアルブミンは拮抗することなくFcRnに結合します^2,3）。

1）Ulrichts P, et al. J Clin Invest. 2018;128(10):4372-4386
［COI］本試験はargenx社の支援のもと行われた。著者にargenx社よりコンサルタント料等を受領している者が含まれる。また、著者にargenx社の社員が含まれる。.
2）Ward ES, et al.: Front Immunol. 2022; 13.
3）Anderson CL, et al.: Trends Immunol. 2006; 27(7): 343-348

重症筋無⼒症（myasthenia gravis : MG）の病態（動画）

さらに詳しいMGの病態におけるIgG自己抗体のメカニズムについては動画をご覧ください。
【再生時間】3分43秒

1) Gilhus NE. Myasthenia gravis. N Engl J Med. 2016;375 (26):2570-2581.
2) Koneczny I, Herbst R. Myasthenia gravis: pathogenic effects of autoantibodies on neuromuscular architecture. Cells. 2019;8(7):671.
3) Ludwig RJ, Vanhoorelbeke K, Leypoldt F, et al. Mechanisms of autoantibody-induced pathology. Front Immunol. 2017 May 31;8:603.
4) Ward ES, Ober RJ. Targeting FcRn to generate antibody-based therapeutics. Trends Pharmacol Sci. 2018;39(10):892-904.
5) Pyzik M, Sand KMK, Hubbard JJ, Andersen JT, Sandlie I, Blumberg RS. The neonatal Fc receptor (FcRn): a misnomer? Front Immunol. 2019;10:1540.
6) Waldmann TA, Strober W. Metabolism of immunoglobulins. Progr Allergy. 1969;13:1-110.
7) Liu L, García AM, Santoro H, et al. Amelioration of experimental autoimmune myasthenia gravis in rats by neonatal FCR blockade. J Immunol. 2007;178(8):5390-5398.