「禁忌を含む注意事項等情報」等は電子添文をご参照ください。
gMG患者にウィフガート®を投与した際の有効性、安全性及び忍容性の評価
ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、多施設共同（欧州、米国、カナダ、ロシア、日本）
gMG患者167例（日本人15例）（解析時）
ウィフガート群：84例（日本人8例）、プラセボ群：83例（日本人7例）
※：ベースライン治療はコリンエステラーゼ阻害薬、経⼝副腎⽪質ステロイド及び/⼜は⾮ステロイド性免疫抑制剤（アザチオプリン*、メトトレキサート *、シクロスポリン、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル*及びシクロホスファミド*）に限る。
* MGの治療に対し、本邦未承認である。
対象患者を1：1の割合でウィフガート群又はプラセボ群に割り付けた※1。治験薬投与期の3週間後に5週間の観察を行う8週間を1サイクルとし、次のサイクルは8週間以降において基準※2に合致した場合に開始することが可能とされた（最大3サイクル（最長28週間））。治験薬投与期（3週間）において、コリンエステラーゼ阻害薬、経口副腎皮質ステロイド及び/又は非ステロイド性免疫抑制剤※3投与下で、ウィフガート 10mg/kg又はプラセボを1週間間隔※4で計4回1時間かけて静脈内投与した。
※1：層別因子:⽇本⼈/外国⼈、抗AChR抗体陽性/陰性、ベースライン治療として⾮ステロイド性免疫抑制剤あり/なし
※2：次のサイクル投与は、臨床症状として以下の基準のいずれも合致した場合に、開始することとされた。
・MG-ADL総スコアが合計5点以上であり、眼症状以外の項⽬でのスコアが50%を超えている患者
・MG-ADL総スコアが先⾏のサイクル投与のベースラインに対して2点以上の減少が認められない患者
※3：アザチオプリン*、メトトレキサート*、シクロスポリン、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル*及びシクロホスファミド*
* MGの治療に対し、本邦未承認である。
※4：1週間間隔の治験薬投与において、来院の許容期間は±1⽇と設定された。
抗AChR抗体陽性患者の初回サイクルのMG-ADLレスポンダー※の割合
※：各サイクル投与における治験薬最終投与から1週間後までにMG-ADL総スコアが当該サイクル投与のベースラインと⽐べて2点以上減少し、かつその減少が連続して4週間以上維持された患者
※1：各サイクル投与における治験薬最終投与から1週間後までにQMG総スコアが当該サイクル投与のベースラインから3点以上減少し、かつその減少が連続して4週間以上維持された患者
※2：MG-ADLのCMIは、MG-ADL総スコアの2点以上の減少として確立されている5,6)
※3：各サイクルで治験薬初回投与日からWeek 2（治験薬投与開始2週間後）までにMG-ADL総スコアが当該サイクルベースラインから2点以上減少し、その減少が、連続して4週間以上維持された患者
※：MG-ADL総スコアが0又は1と定義される
*：解析前に規定していた評価項目
**：探索的評価項目
安全性、薬物動態、薬⼒学、免疫原性
主要評価項⽬及び副次評価項⽬では多重性を調整し第⼀種の過誤を制御するため、ゲートキーピング法を⽤いた。主要評価項⽬を有意⽔準両側5%で検定し、副次評価項⽬の検定のゲートキーパーとした。主要評価項⽬及び副次評価項⽬は厳密な階層順序により段階的に検定した。「副次評価項⽬」1.〜5.の順に検定を⾏い、前段階の検定結果が有意⽔準両側5%で有意でない場合は、以降の評価項⽬の検定は実施しないこととした。
抗AChR抗体陽性患者を対象として、⼈種（⽇本⼈/外国⼈）及びベースライン治療（⾮ステロイド系免疫抑制剤※あり/なし）で層別し、ベースラインのMG-ADL総スコアを共変量とした両側正確検定（ロジスティック回帰を⽤いた）により、有意⽔準両側5%で検定した。治療効果は、オッズ⽐をその95%信頼区間とともに表⽰した。
※：アザチオプリン*、メトトレキサート*、シクロスポリン、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル*及びシクロホスファミド*
* MGの治療に対し、本邦未承認である。
MG-ADL及びQMG総スコアに関する反応パラメータの解析には、有効性の主要評価項⽬と同様のロジスティック回帰モデルを適⽤した。全体集団（抗AChR抗体陽性及び陰性患者）を対象とした解析では層別因⼦に抗AChR抗体発現状況（陽性/陰性）を追加した。
CMIを⽰した期間の割合は、治療（ランダム化時）及び各サイクルのベースライン時の総スコアを共変量とした共分散分析モデルを⽤いて解析した。モデルは層別変数（⽇本⼈/外国⼈、ベースライン治療）で層別化した。
MG-ADL総スコアを指標とした次のサイクルを開始する基準を満たすまでの期間は、層別変数により層別化し、Kaplan-Meier法（層別log-rank検定）を⽤いて解析した。
以下に示す要因が初回サイクルのMG-ADLレスポンダーの割合に与える影響を評価するため、部分集団解析を実施した：抗AChR抗体発現状況（陽性/陰性）、人種（日本人/外国人）、併用gMG治療薬（非ステロイド性免疫抑制剤あり/なし）、ベースラインのMG-ADL総スコア（5～7点/8～9点/10点以上）及び治療サイクル数。
| 全体集団 | 抗AChR抗体陽性集団 | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| ウィフガート群 （n=84） | プラセボ群 （n=83） | ウィフガート群 （n=65） | プラセボ群 （n=64） | ||
| 年齢（歳）、平均（標準偏差） | 45.9（14.4） | 48.2（15.0） | 44.7（15.0） | 49.2（15.5） | |
| 性別、例数（％） | 女性 | 63（75%） | 55（66%） | 46（71%） | 40（63%） |
| 男性 | 21（25%） | 28（34%） | 19（29%） | 24（38%） | |
| 人種、例数（％） | アジア人 | 9（11%） | 7（8%） | 7（11%） | 4（6%） |
| 黒人、アフリカ系アメリカ人 | 3（4%） | 3（4%） | 1（2%） | 3（5%） | |
| 白人 | 69（82%） | 72（87%） | 54（83%） | 56（88%） | |
| その他 | 3（4%） | 1（1%） | 3（5%） | 1（2%） | |
| 診断からの期間（年）、平均（標準偏差） | 10.1（9.0） | 8.8（7.6） | 9.7（8.3） | 8.9（8.2） | |
| MGFA分類、 例数（％） | Ⅱ | 34（40%） | 31（37%） | 28（43%） | 25（39%） |
| Ⅲ | 47（56%） | 49（59%） | 35（54%） | 36（56%） | |
| Ⅳ | 3（4%） | 3（4%） | 2（3%） | 3（5%） | |
| 胸腺摘除術歴有り、例数（％） | 59（70%） | 36（43%） | 45（69%） | 30（47%） | |
| 抗AChR抗体陽性、例数（％） | 65（77%） | 64（77%） | 65（100%） | 64（100%） | |
| 抗MuSK抗体陽性、例数（％） | 3（4%） | 3（4%） | 0 | 0 | |
| 抗AChR抗体及び抗MuSK抗体陰性、例数（％） | 16（19%） | 16（19%） | 0 | 0 | |
| MG-ADL総スコア、平均（標準偏差） | 9.2（2.6） | 8.8（2.3） | 9.0（2.5） | 8.6（2.1） | |
| QMG総スコア、平均（標準偏差） | 16.2（5.0） | 15.5（4.6） | 16.0（5.1） | 15.2（4.4） | |
| MGC総スコア、平均（標準偏差） | 18.8（6.1） | 18.3（5.5） | 18.6（6.1） | 18.1（5.2） | |
| MG-QoL15r総スコア、平均（標準偏差） | 16.1（6.4） | 16.8（5.7） | 15.7（6.3） | 16.6（5.5） | |
| 少なくとも1回の非ステロイド性免疫抑制療法実施歴、例数（％） | 62（74%） | 57（69%） | 47（72%） | 43（67%） | |
| MGに対するベース ライン治療※、 例数（％） | 経口副腎皮質ステロイド | 60（71%） | 67（81%） | 46（71%） | 51（80%） |
| 非ステロイド性免疫抑制剤 | 51（61%） | 51（61%） | 40（62%） | 37（58%） | |
| 経口副腎皮質ステロイド及び 非ステロイド性免疫抑制剤の併用 | 43（51%） | 44（53%） | 34（52%） | 31（48%） | |
| 経口副腎皮質ステロイド又は 非ステロイド性免疫抑制剤の使用なし | 16（19%） | 7（8%） | 13（20%） | 6（9%） | |
※：ベースライン治療はコリンエステラーゼ阻害薬、経口副腎皮質ステロイド及び/又は非ステロイド性免疫抑制剤（アザチオプリン*、メトトレキサート*、シクロスポリン、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル*及びシクロホスファミド*）に限る。
* MGの治療に対し、本邦未承認である。
初回サイクルのウィフガート最終投与時から次のサイクル投与開始時までの期間（サイクル間隔）の中央値（範囲）はウィフガート群で7.3週間（5.3～23.4週間）でした。
MGFA：⽶国重症筋無⼒症研究財団、AChR：アセチルコリン受容体、MuSK：筋特異的受容体型チロシンキナーゼ、
MG-ADL：Myasthenia Gravis Activities of Daily Living、QMG：Quantitative Myasthenia Gravis、
MGC：Myasthenia Gravis Composite、MG-QoL15r：15-Item Quality of Life Scale for Myasthenia Gravis（revised version）
1)社内資料：第Ⅲ相試験（ARGX-113-1704試験）（承認時評価資料）（CTD 2.7.6.4）（EFG90008)
2)社内資料：ARGX-113-1704試験（第Ⅲ相）（承認時評価資料）（CTD 2.7.3.2.1）（EFG90016)
3)Howard JF Jr, et al.: Lancet Neurol. 2021; 20（7）: 526-536.（EFG00001）［COI］ 本試験はargenx社の支援のもと行われた。
著者にargenx社より講演料、コンサルタント料等を受領している者が含まれる。また、著者にargenx社の社員が含まれる。
4)ウィフガート🄬点滴静注400mg電子添文
5)Wolfe GI, et al.: Neurology. 1999; 52(7): 1487-1489.
6)Muppidi S, et al.: Muscle Nerve. 2011; 44(5): 727-731.
抗AChR抗体陽性患者の初回サイクルのMG-ADLレスポンダーの割合
ウィフガート®群がプラセボ群と比較して統計学的に有意に高く、ウィフガート群が65例中44例（67.7%）、プラセボ群が64例中19例（29.7%）でした［オッズ比（95%信頼区間）：4.95（2.21,11.53）、P＜0.0001（ロジスティック回帰分析*）］（検証的な解析結果）。
＊ベースラインのMG-ADL総スコアを共変量とした
抗AChR抗体陽性患者の初回サイクルのQMGレスポンダーの割合
ウィフガート群がプラセボ群と比較して統計学的に有意に高く、ウィフガート群の65例中41例（63.1%）に対し、プラセボ群は64例中9例（14.1%）でした［オッズ比（95%信頼区間）：10.84（4.18,31.20）、P＜0.0001（ロジスティック回帰分析*）］。
＊ベースラインのQMG総スコアを共変量とした
全体集団※の初回サイクルのMG-ADLレスポンダーの割合
ウィフガート群がプラセボ群と比較して統計学的に有意に高く、ウィフガート群の84例中57例（67.9%）に対し、プラセボ群は83例中31例（37.3%）でした［オッズ比（95%信頼区間）：3.70（1.85,7.58）、P＜0.0001（ロジスティック回帰分析*）］。
※：抗AChR抗体陽性及び陰性患者（抗MuSK抗体陽性、ダブルセロネガティブ）
＊ベースラインのMG-ADL総スコアを共変量、抗AChR抗体発現状況（陽性/陰性）を層別因子とした
抗AChR抗体陽性患者の試験期間中（Day 126まで）にMG-ADL総スコアでCMI※が認められた期間の割合
抗AChR抗体陽性患者の試験期間中（Day 126まで）にCMIが認められた期間の割合の最⼩⼆乗平均値（標準誤差）は、ウィフガート群が48.71（6.16）%であったのに対し、プラセボ群は26.65（6.32）%であり、その差は統計学的に有意でした［P=0.0001、治療（ランダム化時）及び各サイクルベースライン時の総スコアを共変量とした共分散分析］。
※：MG-ADLのCMIは、MG-ADL総スコアの2点以上の減少として確⽴されている
抗AChR抗体陽性患者の初回サイクルの治験薬最終投与の1週間後から次のサイクルを開始する基準※に合致するまでの期間
抗AChR抗体陽性患者の初回サイクルの治験薬最終投与の1週間後から次のサイクルを開始する基準に合致するまでの期間の中央値は、ウィフガート群で35日、プラセボ群で8日であり両群間に有意差は認められませんでした（P＝0.2604、log-rank検定）。
※：次のサイクル投与は、臨床症状として以下の基準のいずれも合致した場合に、開始することとされた。
・MG-ADL総スコアが合計5点以上であり、眼症状以外の項目でのスコアが50%を超えている患者
・MG-ADL総スコアが先行のサイクル投与のベースラインに対して2点以上の減少が認められない患者
抗AChR抗体陽性患者の初回サイクルの早期MG-ADLレスポンダー※の割合
ウィフガート群が56.9%、プラセボ群が25.0%でした（オッズ比：3.94）。
上述の「抗AChR抗体陽性患者の初回サイクルの治験薬最終投与の1週間後から次のサイクルを開始する基準に合致するまでの期間」でウィフガート群とプラセボ群に有意差が認められなかったことから、本項目の有意差検定は実施しませんでした。
※：各サイクルで治験薬初回投与⽇からWeek 2（治験薬投与開始2週間後）までにMG-ADL総スコアが当該サイクルベースラインから2点以上減少し、その減少が、連続して4週間以上維持された患者
社内資料：第Ⅲ相試験（ARGX-113-1704試験）（承認時評価資料）（CTD 2.7.6.4）（EFG90008)
社内資料：ARGX-113-1704試験（第Ⅲ相）（承認時評価資料）（CTD 2.7.3.2.1）（EFG90016)
Howard JF Jr, et al.: Lancet Neurol. 2021; 20（7）: 526-536.（EFG00001）［COI］ 本試験はargenx社の支援のもと行われた。
著者にargenx社より講演料、コンサルタント料等を受領している者が含まれる。また、著者にargenx社の社員が含まれる。
試験期間及びサイクル別患者数
試験期間（治験薬初回投与から試験終了までの期間）の平均値（標準偏差）は、ウィフガート®群で151.5（22.4）日、プラセボ群で151.7（29.6）日であり、治療群間で同様でした。両治療群とも、最大3サイクルの治験薬の投与を受けました。サイクル数ごとの患者数はウィフガート群で1サイクルが21例、2サイクルが56例、3サイクルが7例、プラセボ群で1サイクルが26例、2サイクルが54例、3サイクルが3例でした。
すべての有害事象（全体集団）
全体集団における有害事象はウィフガート群で84例中65例（77.4%）、プラセボ群で83例中70例（84.3%）に認められました。主な有害事象は、ウィフガート群では頭痛が24例（28.6%）、上咽頭炎が10例（11.9%）、上気道感染が9例（10.7%）、プラセボ群では頭痛が23例（27.7%）、上咽頭炎が15例（18.1％）、悪心及び下痢が各9例（10.8%）でした。
重篤な有害事象は、ウィフガート群で4例（4.8%）4件、プラセボ群で7例（8.4%）10件に認められ、ウィフガート群では血小板増加症、直腸腺癌、重症筋無力症、うつ病が各1件、プラセボ群では重症筋無力症が2件、心房細動、心筋虚血、治療用製品無効、上気道感染、処置による疼痛、脊椎圧迫骨折、脊椎靱帯骨化症、重症筋無力症クリーゼが各1件でした。
投与中止に至った有害事象は、ウィフガート群で3例（3.6%）7件、プラセボ群で3例（3.6%）3件に認められました。ウィフガート群では血小板増加症、直腸腺癌、平衡障害、顔面不全麻痺、重症筋無力症、下肢静止不能症候群、発疹、プラセボ群では心房細動、脊椎靱帯骨化症、重症筋無力症でした。
本試験では死亡例は認められませんでした。
| 事象名 | ウィフガート 群 （n=84） | プラセボ群 （n=83） |
|---|---|---|
| 例数（％） | 例数（％） | |
| 発現例数（発現率） | 26（31.0） | 22（26.5） |
| 血液およびリンパ系障害 | 1（1.2） | 0 |
| 血小板増加症 | 1（1.2） | 0 |
| 耳および迷路障害 | 1（1.2） | 0 |
| 聴覚過敏 | 1（1.2） | 0 |
| 眼障害 | 3（3.6） | 1（1.2） |
| 眼瞼痙攣 | 2（2.4） | 0 |
| 眼刺激 | 0 | 1（1.2） |
| 眼瞼下垂 | 0 | 1（1.2） |
| 流涙増加 | 0 | 1（1.2） |
| 眼瞼腫脹 | 1（1.2） | 0 |
| 胃腸障害 | 4（4.8） | 7（8.4） |
| 腹痛 | 1（1.2） | 2（2.4） |
| 上腹部痛 | 0 | 1（1.2） |
| 下痢 | 1（1.2） | 1（1.2） |
| 口の感覚鈍麻 | 1（1.2） | 0 |
| 口唇障害 | 0 | 1（1.2） |
| 悪心 | 3（3.6） | 5（6.0） |
| 嘔吐 | 1（1.2） | 1（1.2） |
| 一般・全身障害および 投与部位の状態 | 3（3.6） | 2（2.4） |
| 無力症 | 0 | 1（1.2） |
| 疲労 | 2（2.4） | 0 |
| 注射部位疼痛 | 0 | 1（1.2） |
| 疼痛 | 1（1.2） | 0 |
| 感染症および寄生虫症 | 3（3.6） | 1（1.2） |
| 慢性副鼻腔炎 | 0 | 1（1.2） |
| インフルエンザ | 1（1.2） | 0 |
| 爪床感染 | 1（1.2） | 0 |
| 上咽頭炎 | 0 | 1（1.2） |
| 咽頭炎 | 1（1.2） | 0 |
| 傷害、中毒および処置合併症 | 6（7.1） | 2（2.4） |
| 処置後下痢 | 1（1.2） | 0 |
| 処置によるめまい | 0 | 1（1.2） |
| 事象名 | ウィフガート 群 （n=84） | プラセボ群 （n=83） |
|---|---|---|
| 例数（％） | 例数（％） | |
| 処置による頭痛 | 4（4.8） | 1（1.2） |
| 処置による悪心 | 1（1.2） | 1（1.2） |
| 処置による疼痛 | 1（1.2） | 0 |
| 臨床検査 | 1（1.2） | 0 |
| リンパ球数減少 | 1（1.2） | 0 |
| 白血球数減少 | 1（1.2） | 0 |
| 筋骨格系および結合組織障害 | 3（3.6） | 2（2.4） |
| 筋痙縮 | 0 | 1（1.2） |
| 筋緊張 | 1（1.2） | 0 |
| 筋力低下 | 1（1.2） | 0 |
| 筋骨格痛 | 1（1.2） | 0 |
| 頚部痛 | 1（1.2） | 1（1.2） |
| 神経系障害 | 14（16.7） | 12（14.5） |
| 健忘 | 0 | 1（1.2） |
| 浮動性めまい | 1（1.2） | 3（3.6） |
| 頭痛 | 10（11.9） | 10（12.0） |
| 知覚過敏 | 1（1.2） | 0 |
| 感覚鈍麻 | 2（2.4） | 0 |
| 片頭痛 | 1（1.2） | 0 |
| 錯感覚 | 0 | 1（1.2） |
| 精神障害 | 0 | 1（1.2） |
| 異常な夢 | 0 | 1（1.2） |
| 呼吸器、胸郭および縦隔障害 | 0 | 1（1.2） |
| 鼻漏 | 0 | 1（1.2） |
| 皮膚および皮下組織障害 | 2（2.4） | 3（3.6） |
| 冷汗 | 0 | 1（1.2） |
| 紅斑 | 1（1.2） | 0 |
| そう痒症 | 1（1.2） | 0 |
| 発疹 | 0 | 1（1.2） |
| 紅斑性皮疹 | 0 | 1（1.2） |
| 斑状丘疹状皮疹 | 0 | 1（1.2） |
| 血管障害 | 1（1.2） | 1（1.2） |
| 高血圧 | 1（1.2） | 1（1.2） |
MedDRA version 23.0
社内資料：第Ⅲ相試験（ARGX-113-1704試験）（承認時評価資料）（CTD 2.7.6.4）（EFG90008)
社内資料：ARGX-113-1704試験（第Ⅲ相）（承認時評価資料）（CTD 2.7.3.2.1）（EFG90016)
Howard JF Jr, et al.: Lancet Neurol. 2021; 20（7）: 526-536.（EFG00001）［COI］ 本試験はargenx社の支援のもと行われた。
著者にargenx社より講演料、コンサルタント料等を受領している者が含まれる。また、著者にargenx社の社員が含まれる。
JP-VJP-23-00661（2023年11月作成）
